Mục đích của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ngăn chặn được sự nhân lên của virus và làm giảm bớt tình trạng bệnh gan. Mục tiêu cơ bản là ngăn chặn xơ gan, suy gan và HCC. Hiện nay có nhiều loại thuốc điều trị viêm gan B mạn.
Các thuốc này chia làm 2 nhóm chính, có thể sử dụng điều trị riêng lẻ hay phối hợp. Các thuốc được gọi là điều hoà miễn dịch vì chúng tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thể đối với kháng nguyên của HBV trên bề mặt tế bào gan như Interferon (IFN)…Nhóm thứ 2 được gọi là các thuốc chống virut, thuốc này có tác dụng ức chế sự nhân lên của virut, ngăn cản hiện tượng nhiễm virut lên các tế bào gan bình thường. Các thuốc này không có ảnh hưởng trực tiếp lên hệ thống điều hoà miễn dịch mà chỉ có ảnh hưởng gián tiếp.
- A. Interferon
Interferon là một nhóm các protein tự nhiên được sản xuất bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch ở hầu hết các động vật nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như virus, vi khuẩn, kí sinh trùng và tế bào ung thư. Interferon thuộc một lớp lớn của glycoprotein được biết đến dưới cái tên cytokine (chất hoạt hoá tế bào).
Interferon đóng vai trò quan trọng trong cửa ngõ miễn dịch đầu tiên của cơ thể. Nó là một phần của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (non-specific immune system) và được kích hoạt bởi giai đoạn đầu của quá trình cảm nhiễm trước khi hệ miễn dịch đặc hiệu (specific immune system) có thời gian để đáp ứng.
Có 3 lớp Interferon chính: alpha, beta và gamma. Chúng thường có chung các tác dụng sau: kháng virus, kháng khối u, hoạt hóa đại thực bào và tế bào lympho NK (Natural Killer), tăng cường sự biểu hiện của các phân tử MHC (MHC-Major histocompatibility complex- Phức hợp hòa hợp tổ chức chính) lớp I và II.
Interferon alpha và beta được sản sinh bởi nhiều loại tế bào bao gồm tế bào T, B, đại thực bào, nguyên bào xơ, tế bào màng trong, nguyên bào xương và các loại khác. Chúng đều có đặc tính kháng virus và đặc tính kháng ung thư. Chúng kích thích cả đại thực bào và tế bào NK.
Interferon gamma có liên quan đến sự điều hòa miễn dịch và phản ứng viêm. Ở người chỉ có duy nhất một loại Interferon gamma. Nó được sản sinh bởi các tế bào T hoạt động và tế bào NK. Interferon gamma cũng có vài tác dụng kháng virus và kháng ung thư nhưng tác dụng này rất yếu. Do vậy, Interferon gamma không được sử dụng để điều trị ung thư. Ngoài ra Interferon gamma cũng được giải phóng bởi các tế bào T hỗ trợ 1 (T helper 1) và các tế bào bạch cầu mới ở vị trí nhiễm trùng – kết quả của phản ứng viêm. Nó cũng kích thích đại thực bào giết vi khuẩn đã được nhận chìm. Interferon gamma được giải phóng bởi tế bào T hỗ trợ 1- cũng có vai trò điều hoà quan trọng đối với phản ứng của tế bào T hỗ trợ 2 (T helper 2).
Ngoài 3 loại Interferon thông dụng trên còn có Interferon omega- được các tế bào bạch cầu sản sinh ra ngay tại nơi nhiễm trùng và tại khối u.
- 1. Tác dụng kháng virus
Các Interferon này kích hoạt 20-30 protein và nhiều chức năng của chúng vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Tuy nhiên, có 3 protein đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt trạng thái kháng virus đã được nghiên cứu rộng rãi. Sự xuất hiện của 1 trong các protein này (2’5’ oligo A synthase) dẫn đến sự hoạt hoá thứ hai của chúng (một ribonuclease) có thể phá huỷ mARN (ARN thông tin) và sự xuất hiện của protein thứ 3 (một protein kinase) dẫn đến sự ức chế bước đầu tiên của quá trình tổng hợp protein. Điều này kích hoạt quá trình tổng hợp protein của virus nhưng cũng làm ức chế tổng hợp protein của tế bào chủ. Vì vậy, các protein này chỉ được tạo ra và hoạt hoá khi cần.
Interferon đã kích hoạt sự tổng hợp dạng không hoạt động của các protein này trong tế bào đích. Double- stranded ARN là nhân tố hoạt hoá các protein này. Nó trực tiếp hoạt hoá 2’5’ oligo A synthase và protein kinase R và hoạt hoá gián tiếp ribonuclease L. Sự hoạt hoá các protein này đôi khi dẫn đến sự chết của tế bào nhưng ít nhất quá trình cảm nhiễm virus đã được ngăn chặn.
2. Tác dụng kháng ung thư
Interferon kích thích hệ miễn dịch của cơ thể chống lại khối ung thư. Cơ chế của chúng cho đến nay vẫn chưa được hiểu rõ một cách đầy đủ. Tuy nhiên, nó có thể theo các cơ chế sau:
– Trì hoãn hoặc dừng sự phân chia của các tế bào ung thư
– Giảm khả năng tự bảo vệ của các tế bào ung thư đối với hệ miễn dịch của cơ thể.
– Tăng cường khả năng miễn dịch của cơ thể.
Interferon thường được sử dụng để điều trị một số loại ung thư bao gồm: ung thư thận, u hắc tố ác tính, ung thư xương, ung thư hạch, u lympho bào và bệnh bạch cầu…..
3. Các tác dụng khác của interferon
Cả 3 loại Interferon đều tăng biểu hiện của các phân tử MHC lớp I (MHC-Major histocompatibility complex- phức hợp hòa hợp tổ chức chính) do đó làm tăng sự nhận diện bởi các tế bào T độc. Và chúng đều có khả năng hoạt hoá tế bào NK để có thể giết các tế bào bị nhiễm virus.
Interferon làm tăng biểu hiện của các phân tử MHC lớp II đối với các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) do đó làm tăng sự phô bày của kháng nguyên đối với tế bào T helper. Interferon còn có thể hoạt hoá đại thực bào chống lại sự nhiễm virus (hoạt động kháng virus bên trong) và giết các tế bào khác nếu chúng bị nhiễm virus (hoạt động kháng virus bên ngoài).
Từ nhiều năm qua, interferon alfa là một cột mốc đáng chú ý trong điều trị viêm gan siêu vi B và C. Tuy nhiên, vì một số vấn đề của bản thân interferon mà lợi ích sử dụng của nó bị giới hạn. Những vấn đề này bắt nguồn từ bản chất của interferon alfa.
Thuốc có tác dụng kháng siêu vi theo 2 cơ chế:
+ Cơ chế kháng siêu vi trực tiếp thông qua việc ức chế quá trình giải mã của mARN, ly giải chuỗi mARN , ức chế tổng hợp protein của HBV, ức chế quá trình gắn kết, xâm nhập, phóng thích lõi của HBV vào tế bào gan.
+ Cơ chế kháng siêu vi gián tiếp thông qua cơ chế điều hoà miễn dịch. IFN làm gia tăng khả năng trình diện thụ thể HLA- I trên bề mặt tế bào gan nhiễm HBV, tăng bộc lộ phần Fc của phân tử kháng thể, tăng số lượng tế bào CD4/CD8.
Muốn đạt được nồng độ điều trị hiệu quả trong máu ở mọi thời điểm, về phương diện lý thuyết, interferon alfa phải được sử dụng nhiều lần trong ngày. Tuy nhiên, phác đồ một lần trong ngày gặp nhiều bất tiện, quá tốn kém và khó dung nạp 1 . Trong điều trị viêm gan B và C người ta đề nghị dùng interferon alfa 3 lần/tuần. Phác đồ này dung hòa được hai vấn đề: số lần tiêm thuốc và nồng độ điều trị hiệu quả của interferon alfa trong máu.
Tuy nhiên phác đồ điều trị này cũng không phải là lý tưởng, trong thời gian một tuần, nồng độ của interferon alfa rất dao động. Vào ngày tiêm interferon, nồng độ thuốc có thể đạt đến tối đa, nhưng những ngày sau đó nồng dộ thuốc giảm xuống rất thấp, thậm chí người ta không phát hiện được thuốc trong hệ tuần hòan vào những ngày cuối tuần. Những lúc không có interferon trong máu, siêu vi gây viêm gan có thể tăng sinh không được kiểm soát, nồng độ siêu vi gia tăng và sẽ đưa đến kháng thuốc. Hơn nữa, nồng độ interferon cao trong huyết thanh đi kèm với nhiều tác dụng ngoại ý như mệt mỏi, nhức đầu, sốt, đau cơ làm cho bệnh nhân ngán ngại không dám dùng thuốc tiếp tục.
4. Pegylated interferon alpha (Peg – INF α)
– Peg – INFα được cấu tạo bởi sự kết hợp của 2 phân tử: phân tử polyethylenglycol và phân tử INFα. . Pegasys của Roche là sự kết hợp của phân tử INF α a với phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 40 kd. Peg – Intron của Shering- Plough là sự kết hợp giữa INF α b và phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 12 kd
– Cơ chế tác dụng giống INF alpha
– Hiệu quả điều trị và tính dung nạp tốt hơn INFα
Giống như nhiều loại prôtêin lạ khác, interferon alfa nhanh chóng bị giáng hóa sau khi tiêm vào cơ thể. Hậu quả là interferon alfa chỉ tồn tại trong hệ tuần hoàn một thời gian ngắn, như vậy chúng ta cần tiêm vài lần trong tuần nhằm duy trì nồng độ hiệu dụng của thuốc. Cách dùng thuốc này tạo ra nồng độ interferon alfa trong máu cao ngay sau khi tiêm – gắn liền với tăng các tác dụng phụ – và các mức nồng độ thấp trong khoảng thời gian giữa các lần tiêm – gắn liền với hiệu quả điều trị bị giảm sút.
PEG = polyethylene glycol, là một polymer trơ, hòa tan trong nước, không gây độc, được tạo ra bằng cách kết nối nhiều tiểu đơn vị ethylene oxide. Các phân tử PEG hiện có khác nhau về hình thể (ở dạng thẳng hoặc phân nhánh) và trọng lượng phân tử. PEG có trọng lượng phân tử khác nhau sẽ có đặc tính sinh lý khác nhau. Thí dụ như PEG ở dạng tinh khiết, không kết hợp, nhα là dạng dầu (ví dụ PEG 200), trong khi PEG lớn hơn (thí dụ PEG 8000) ở dạng rắn như sáp.
PEG là chất lý tưởng để sử dụng trong y học và trong công nghệ dược phẩm với nhiều ứng dụng khác nhau. Tuy nhiên, ảnh hưởng lớn nhất của PEG trong y học xuất phát từ việc sử dụng những thuốc có nguồn gốc từ prôtêin được biến đổi nhờ tiến trình PEG-hóa
PEG-hóa là gắn kết một hoặc nhiều phân tử PEG vào một phân tử khác, chẳng hạn như là một prôtêin có tính trị liệu, nó mang lại khả năng hòa tan trong nước, tác dụng bảo vệ phân tử prôtêin và không sinh miễn dịch.
PEG-hóa là phương pháp được thực hiện bằng cách biến đổi những đặc tính miễn dịch, dược động học, dược lực học của các prôtêin có tác dụng điều trị nhưng vẫn giữ được hoạt tính điều trị. Tiến trình PEG-hóa này được sử dụng để tạo ra các PEG interferon alfa.
Interferon alfa là một họ gồm nhiều prôtêin có tác dụng kháng siêu vi, chống tăng sinh và điều hòa miễn dịch. Như vậy, kết quả là interferon alfa (IFNα) có tiềm năng điều trị nhiều loại bệnh nhiễm siêu vi như viêm gan B, viêm gan C, cũng như các bệnh tăng sinh như bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy .
PEG-hóa có tiềm năng cải thiện dược động học và dược lực học của interferon alfa, và nhờ vậy tránh được vấn đề nồng độ thuốc không ổn định trong máu, đồng thời cũng tránh được phác đồ điều trị bất tiện do dùng những loại interferon alfa theo thông thường.
PEG interferon alfa-2a ( 40KD ) được sử dụng để điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính và hiện nay người ta đã có nhiều tư liệu, rút ra từ những nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II.
Sau 48 tuần (24 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi), PEG interferon alfa-2a ( 40KD ) 180 µg/tuần cho tỉ lệ đáp ứng kết hợp (mất HBeAg, ức chế HBV DNA, men alanine aminotransferases trở về bình thường) 2 lần tốt hơn interferon alfa-2a thông thường.
Một vài nghiên cứu về interferon-alpha chuẩn (IFN-á) và một cuộc nghiên cứu về liệu trình điều trị bằng pegylated INF- á (pegINF-á) cho thấy kiểu gen A và B có liên quan đến tỷ lệ chuyển đổi HBeAg cao hơn so với kiểu gen C và D. Một nghiên cứu khác về Peg INF-á cho rằng chỉ có kiểu gen A mà có liên quan đến tỷ lệ HBeAg chuyển đổi cao hơn. Nghiên cứu liệu pháp điều trị bằng các chất tương tự nucleotide không chỉ ra mối liên hệ nào giữa kiểu gen của HBV và sự đáp ứng. Do vậy, cần phải có thêm các dữ liệu để kết luận về mối liên hệ giữa kiểu gen và đáp ứng điều trị.
- Nhóm Nucleoside Analogues
Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase. Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít hại cho tế bào. Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy phải duy trì thuốc trong thời gian dài.
- 1. Lamivudin
Lamivudin là 1 thuốc tổng hợp kháng retrovirus, thuộc nhóm dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược của virus. Ðể có tác dụng lamivudin phải được enzym tế bào phosphoryl hóa và biến đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa 5 – triphosphat. Chất chuyển hóa này có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphat là cơ chất tự nhiên cho enzym phiên mã ngược. Thuốc có hoạt tính cạnh tranh với deoxycytidin triphosphat tự nhiên để hợp nhất vào DNA của virus bởi enzym phiên mã ngược, gây kết thúc sớm tổng hợp DNA của virus. Lamivudin có độc tính rất thấp đối với tế bào.
Lamivudin có hoạt tính kìm virus HIV typ 1 và 2 (HIV – 1, HIV – 2), và cũng có tác dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính. Tuy được dung nạp tốt, nhưng không được dùng lamivudin đơn độc, vì dễ sinh kháng thuốc. Sự kháng này do đột biến về enzym phiên mã ngược, làm giảm tính nhạy cảm hơn 100 lần và làm mất tác dụng kháng virus trên người bệnh. Liệu pháp phối hợp lamivudin và zidovudin ở người bệnh chưa được điều trị trước đây, làm giảm khoảng 10 lần mật độ virus trong huyết tương, tác dụng kéo dài hơn 1 năm, mặc dù có sự đột biến của enzym phiên mã ngược.
- 2. Adefovir
Adefovir dipivoxil là tiền chất dạng uống của Adefovir, một chất tuơng tự Acyclic nucleotide phosphonate của Adenosine monophosphate, chất đuợc vận chuyển chủ động vào tế bào của động vật có vú, tại đó nó đuợc các men của vật chủ biến đổi thành Adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate ức chế polymerase của virus bằng cách cạnh tranh liên kết trực tiếp với chất nền tự nhiên (deoxyadenosine triphosphate) và sau đó sát nhập vào DNA của virus gây kết thúc chuỗi DNA. Adefovir diphosphate ức chế chọn lọc polymerase DNA của HBV tại nồng độ thấp hơn 12, 700 và 10 lần nồng độ cần thiết để ức chế olymerase , và DNA ở nguời. Trong bạch cầu hoạt động và không hoạt động, thời gian bán hủy trong tế bào của Adefovir diphosphate là 12 và 36 giờ.
- 3. Telbivudine
Telbivudine, b-L- 2’- deoxythymidine, là một trong ba L- nucleoside ức chế đặc hiệu sự sao chép HBV. Hai chất khi là b- L- 2’- deoxycytidine và b- L- 2’- deoxydenosine. Những hoạt động kháng HBV bởi nhóm hydroxyl thường ở vị trí 3’ của phân tử đường b- L- 2’- deoxyribose. Telbivudine được chứng minh là làm giảm 8- log của HBV DNA ở chuột chũi . Những thử nghiệm lâm sàng pha ½ với telbivudine cho thấy một hoạt tính chống virus tỉ lệ với liều thuốc một cách rõ ràng, với 4 tuần l 800mg mỗi ngày sẽ giảm được 4 –log số lượng HBV DNA trung bình. Không một tác dụng phụ nào được ghi nhận. không có tác dụng phụ có thể liên quan tới cấu hình L của phân tử.
Những kết quả của một nghiên cứu lâm sàng trên telbivudine cũng đã được công bố gần đây. Trong nghiên cứu tăng dần liều được kiểm chứng với placebo ở liều 25, 50, 100, 200, 400, v 800 mg mỗi ngày trong 4 tuần, Telbivudine đã dung nạp tốt ở tất cả các liều lượng. Hoạt động chống virus liên quan đến liều một cách rõ ràng là hiển nhiên, đặc biệt ở liều 400 mg/ ngày hay cao hơn. ở những cơ thể nhận liều 800 mg/ ngay, việc giảm HBV DNA l 3.75 log10 copies/ ml được đạt được ở tuần thứ 4.
- 4. entecavir
Là chất tương tự guanosin nucleoside không có hoạt tính sau khi nhập vào tế bào gan thuốc bị phosphoryl hóa thành entecavir triphosphat có tác dụng ức chế tranh chấp với một cơ chất tự nhiên trong tế bào là deoxyguanosin triphosphat nên đã ngăn cản được ba bước trong quá trình sao chép của HBV polymerase là tạo base mới, phiên mã ngược từ ARNm và tổng hợp chuỗi AND của HBV. Entecavir là thuốc chống HBVmạnh hơn hai thuốc trên, được FDA cho phép dùng điều trị viêm gan B mạn tính từ đầu tháng 3/2005 cho người lớn.
Tác dụng không mong muốn thường gặp là nhức đầu chóng mặt, mệt mỏi, buồn nôn, mất ngủ với tỷ lệ 1% trong khi với lamivudin là 4%.
Liều lượng cho người từ 16 tuổi trở lên chưa dùng được thuốc loại nucleoside là 0,5mg uống một lần mỗi ngày. Nếu đã dùng hoặc có kháng lamivudin thì uống 1mg x 1 lần/ ngày uống liên tục nhiều năm.
- 5. Tenofovir
Tenofovir là một chất tương tự của adenosine monophosphate, một purine nội sinh đóng một vai trò quan trọng trong nhiều tiến sinh lý học bao gồm sao chép DNA.Tất cả các purine, pyrimidine, và nucleos (t) ide tương tự phải trải qua một loạt các phosphoryl hóa bởi kinases nội bào để trở nên hoạt động. Tenofovir được phân loại như là một phosphonat nucleoside mạch hở, hoặc nucleotide tương tự, bởi vì nó là nhóm đầu tiên tiên trong ba nhóm phosphonat ngoại quan cần thiết tổng hợp lên chuỗi bên. Các monophosphate nhóm ngoại quan tại vị trí 5 ‘ tenofovir cung cấp một lợi thế tiềm năng hơn khác các chất tương tự nucleoside, như lamivudine, tenofovir chứa đầu tiên của ba phosphonat yêu cầu nhóm làm cho nó một hợp chất có khả năng hoạt động nhiều hơn. Khi phosphoryl hóa thành thể triphosphate hoạt động, tenofovir cạnh tranh với deoxyadenosine5′-triphosphate nội sinh có vai trò sao chép ngược HIV-1 và Polymerase HBV tổng hợp chuỗi DNA. Khi đó tenofovir thiếu nhóm hydroxyl được tìm thấy ở vị trí 3 ‘ trên deoxyadenosine 5′-triphosphate, một cặp DNA cơ sở khác không thể liên kết với tenofovir và kết quả trong chuỗi AND chấm dứt. Tất cả các chất tương tự nucleos (t) ide, bao gồm cả tenofovir, là chất ức chế yếu của men tổng hợp ADN của con người alpha, beta, và men tổng hợp DNA ty thể gamma. Vì vậy tất cả nucleos (t) ide tương tự mang nguy cơ tiềm năng cho toan lactic và nặng gan nhiễm mỡ. Tenofovir là yếu hơn so với các chất tương tự nucleoside khác ức chế DNA ti thể và do đó có độc tính trên ty thể ít hơn so với cácnucleos (t) ide tương tụ khác.
Ngoài các thuốc chính thức được khuyến cáo sử dụng trên, nhiều thuốc hiện nay đang được tiếp tục nghiên cứu và thử nghiệm nhằm mục tiêu cao nhất là ức chế virus, phòng ngừa tiến triền của bệnh
Do cơ chế tồn tại dai dẳng của virus ở các tế bào gan bị nhiễm, liệu pháp kháng virus dài hạn là cần thiết ở đa số bệnh nhân. Sự ức chế virus không hoàn toàn và việc xuất hiện sự kháng thuốc là mối quan tâm lớn. Việc lựa chọn đúng một trị liệu mạnh đầu tay để đạt được sự ức chế sao chép virus duy trì dài hạn đem lại cơ hội tốt nhất để phòng ngừa sự thất bại điều trị và kháng thuốc. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng những thuốc có rào chắn cao đối với sự đề kháng, như entecavir và tenofovir, có tỷ lệ đề kháng thấp hơn đáng kể khi so sánh với các thuốc có rào chắn thấp đối với sự đề kháng như lamivudine, adefovir hoặc telbivudine. Việc quản lý sự thất bại điều trị đòi hỏi theo dõi chính xác về lâm sàng và đúng đắn về mặt virus học cũng như can thiệp điều trị sớm bằng các thuốc bổ sung thích hợp đối với các dữ liệu đề kháng chéo của chúng. Việc giám sát dài hạn về hiệu quả điều trị và sự xuất hiện kháng thuốc có thể có là cần thiết đối với những bệnh nhân đã được điều trị theo trình tự với nhiều loại thuốc kháng virus. Cuối cùng, sự xác định các mục tiêu điều trị mới vẫn còn là một thách thức chủ yếu trong nghiên cứu để cải thiện hiệu quả của liệu pháp kháng virus hiện nay.
Hoài Nam
