NTH là một rối loạn cực kỳ phức tạp liên quan đến sự hoạt hóa của rất nhiều cơ chế khác nhau nhưng chồng chéo lên nhau và tương tác với nhau bao gồm các hệ thống gây viêm, chống viêm, đông máu và hệ thống bổ thể
Miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng viêm trong giai đoạn sớm của NTH
Hệ thống miễn dịch của cơ thể có thể chia thành hai phần là miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch tập nhiễm. Hệ miễn dịch bẩm sinh phản ứng một cách rất nhanh chóng nhờ các thụ thể nhận biết khuôn mẫu có khả năng nhận diện các cấu trúc được bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa là các phân tử của sinh vật gây bệnh . Các TLR là các thụ thể nhận biết khuôn mẫu điển hình còn LPS và peptidoglycan là các ví dụ điển hình về phân tử bảo tồn cao liên quan đến tính gây bệnh của vi khuẩn. Quá trình gắn vào TLR sẽ kích hoạt các tín hiệu trong tế bào thông qua NF-KB làm tăng sao mã các cytokine viêm như yếu tố hoại tử khối u alpha (tumor necrosis factor α-TNFα), interleukin (IL)-1β cũng như các cytokine chống viêm mà điển hình là IL-10. Các cytokine viêm làm tăng biểu hiện các phân tử bám dính trên bề mặt bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mô. Mặc dù bạch cầu trung tính hoạt hóa có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, chúng cũng gây nên tổn thương tế bào nội mô và tổ chức lân cận làm tăng tính thấm mao mạch gây thất thoát dịch giàu protein vào khoảng kẽ. Ngoài ra, tế bào nội mô được hoạt hóa cũng chuyển từ trạng thái chống đông sang trạng thái tăng đông, tăng sản sinh khí NO, là một chất giãn mạch cực kỳ mạnh, gây nên sốc nặng không đáp ứng với chất vận mạch.
Rối loạn đông máu trong NTH
Một bất thường quan trọng trong nhiễm trùng huyết là sự thay đổi cân bằng chống đông-tăng đông nghiêng về phía tăng đông. Nội độc tố kích thích tế bào nội mô tăng cường biểu hiện yếu tố tổ chức (tissue factor-TF), hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu. Fibrinogen sẽ được chuyển thành fibrin, tạo nên các cục máu đông trong vi tuần hoàn làm nặng nề thêm tổn thương tại tổ chức.
Các yếu tố chống đông: protein C, protein S, antithrombin III, và yếu tố ức chế con đường tổ chức (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) có tác dụng điều hòa đông máu.. Protein C hoạt hóa làm giảm chết tế bào lập trình, giảm bám dính bạch cầu và giảm sản xuất cytokine viêm.
NTH làm giảm nồng độ của protein C, protein S, antithrombin III và TFPI. Lipopolysaccharide và TNF-α giảm tổng hợp thrombomodulin và receptor của protein C trên tế bào nội mô làm suy yếu quá trình tổng hợp protein C và làm tăng tổng hợp chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen 1, như vậy làm suy yếu quá trình tiêu sợi huyết .
Chìa khóa để hiểu NTH là việc nhận thức được rằng các đáp ứng tăng viêm và tăng đông có thể được khuyếch đại bởi thiếu máu cục bộ thứ phát (sốc) và thiếu ôxy máu (tổn thương phổi) do giải phóng yếu tố tổ chức và chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen 1.
Ức chế miễn dịch và chết tế bào lập trình trong giai đoạn muộn
Ức chế miễn dịch từ lâu được xem là một yếu tố gây nên tử vong muộn ở bệnh nhân NTH vì dường như các hậu quả của tình trạng nhược năng, giảm lympho, hạ thân nhiệt và nhiễm trùng bệnh viện có liên quan đến tử vong. Các monocyte từ bệnh nhân NTH khi được kích thích trong vivo bởi LPS sản xuất ít cytokine viêm hơn so với các monocyte từ người khỏe mạnh. Điều này chứng tỏ có một tình trạng ức chế miễn dịch tương đối ở bệnh nhân NTH. Để dễ hình dung lịch sử diễn tiến tự nhiên của NTH, Bone RC đưa ra năm giai đoạn trong quá trình tiến triển miễn dịch sinh lý bệnh từ khi vi khuẩn xâm nhập đến rối loạn chức năng cơ quan: (1) đáp ứng cục bộ, (2) khởi đầu đáp ứng toàn thể, (3) đáp ứng viêm toàn thể rầm rộ, (4) ức chế miễn dịch quá mức và cuối cùng là (5) bất hòa miễn dịch.
MODS trong NTH có thể gây nên một phần bởi các tế bào miễn dịch chủ chốt, tế bào biểu mô và tế bào nội mô chuyển sang trạng thái chống viêm và chết tế bào theo chương trình. Trong NTH, các tế bào T hỗ trợ được hoạt hóa biến đổi từ Th1 (sản xuất các cytokine tăng viêm) sang kiểu hình Th2 (sản xuất các cytokine chống viêm). Ngoài ra, chết tế bào lập trình của các tế bào lympho tổ chức và lưu hành (tế bào B và tế bào T CD4+) cũng góp phần gây nên tình trạng ức chế miễn dịch. Chết tế bào lập trình được kích hoạt bởi các cyctokin gây viêm, tế bào B và T hoạt hóa và nồng độ glucocorticoid lưu hành. Tất cả đều tăng trong NTH. Tăng TNFα và LPS trong NTH cũng gây nên chết tế bào lập trình tại phổi và tế bào biểu mô ruột.
Nhiễm trùng huyết và rối loạn chức năng đa phủ tạng
Bệnh sinh của MODS do nhiều nguyên nhân và cũng chưa được biết tường tận. Giảm tưới máu tổ chức và thiếu ôxy tế bào là những yếu tố then chốt. Các cơ chế này liên quan đến sự lắng đọng fibrin lan tỏa gây nên tắc nghẽn vi tuần hoàn, tình trạng tăng xuất tiết cũng làm tồi tệ hơn nữa sự cung cấp ôxy cho tế bào và các rối loạn hằng định nội môi của vi tuần hoàn đưa đến sự sản xuất các chất vận mạch như PAF, histamine và các prostanoid. Thâm nhiễm tế bào, đặc biệt là bạch cầu trung tính, phá hủy tổ chức do phóng thích các enzyme tiêu thể và các gốc tự do ôxy hóa có nguồn gốc từ superoxide (O2–). TNFα và các cytokine khác làm tăng biểu hiện của men tổng hợp NO cảm ứng và sự tăng sản xuất NO này làm cho mạch máu càng mất ổn định và cũng có thể góp phần vào ức chế cơ tim trực tiếp trong nhiễm trùng huyết.
Thiếu ôxy tổ chức xuất hiện trong nhiễm trùng huyết được phản ánh bằng khái niệm nợ ôxy- nghĩa là sự chênh lệch giữa lượng ôxy cung cấp và lượng ôxy theo nhu cầu. Mức độ nợ ôxy có liên quan đến tiên lượng của nhiễm trùng huyết và các chiến lược điều trị được thiết kế nhằm tối ưu hóa khả năng cung cấp ôxy cho tổ chức có thể cải thiện khả năng sống sót. Ngoài hiện tượng thiếu ôxy, tế bào còn có thể mắc chứng loạn ôxy, nghĩa là tế bào không có khả năng sử dụng ôxy vốn đã ít ỏi trong nhiễm trùng huyết. Các dữ liệu gần đây gợi ý rằng đây có thể là hậu quả của tình trạng NO tăng cao quá mức vì các mẫu sinh thiết tế bào cơ vân ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết cho thấy bằng chứng của suy giảm hô hấp ở ty thể. Chuỗi hô hấp này bị ức chế bởi NO.
Tóm lại: Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của NKH còn chưa thực sự rõ ràng, cần nghiên cứu thêm nhưng có thể khẳng định các biểu hiện lâm sàng của NKH là hậu quả tác động qua lại giữa các sản phẩm vi khuẩn với các hệ thống đáp ứng của vật chủ.
Hoài Nam
